抗生素耐藥性對全球衛(wèi)生和人類發(fā)展構(gòu)成的威脅越來越嚴(yán)重，在世界各地正在上升到危險程度。它影響到我們治療傳染病的能力，并將所有地方的所有人置于危險境地。11月13—19日是聯(lián)合國設(shè)定的世界提高抗生素認識周，設(shè)置紀(jì)念周的目的在于提高全世界的人們對抗生素的認識，并鼓勵公眾、醫(yī)生、農(nóng)民、食品生產(chǎn)商、獸醫(yī)和政策制定者采用最佳方法以避免由于濫用抗生素而導(dǎo)致的耐藥性的繼續(xù)發(fā)生和擴大。世衛(wèi)組織鼓勵所有會員國、衛(wèi)生伙伴、學(xué)生和公眾參與本次活動，促進提高對抗生素耐藥性問題的認識?；仡櫩股氐陌l(fā)展歷史，從最初的推廣風(fēng)潮到后抗生素時代的理性制約，人類對其認識經(jīng)歷了一個曲折發(fā)展的過程。
一、劃時代的發(fā)現(xiàn)與推廣風(fēng)潮
人類生命的發(fā)展史亦是與各種疾病對抗的斗爭史，其中有很多的疾病是由于各種各樣的致病細菌導(dǎo)致的，20世紀(jì)發(fā)明的抗生素是人類與細菌對抗的偉大發(fā)現(xiàn)，被譽為“劃時代的醫(yī)藥新發(fā)明”。所謂抗生，即是一種微生物對其他微生物的生長繁殖起到抑制作用，經(jīng)過科學(xué)的研究和發(fā)現(xiàn)，人們將這種發(fā)揮抗生作用的物質(zhì)提取出來即為抗生素。
最早的抗生素即為我們所熟悉的青霉素。1928年英國細菌學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)皿中原本打算培養(yǎng)的葡萄球菌的生長竟被一層青綠色的霉菌所抑制。弗萊明推測，青霉菌的分泌物具有抑制細菌生長的作用，并將其命名為青霉素。1944年，青霉素首先在美國大規(guī)模生產(chǎn)并廣泛投入到二戰(zhàn)的醫(yī)療救護中，挽救了許多瀕臨死亡的生命，與原子彈、雷達并列為二戰(zhàn)中的三大發(fā)明，不同的是，那兩者是用來殺人的，而青霉素是用來救人的。
青霉素的發(fā)現(xiàn)徹底改變了人類在細菌面前無能為力的局面，并掀起了其他抗生素的研究風(fēng)潮，很快鏈霉素、氯霉素、新霉素、土霉素、四環(huán)素等被發(fā)現(xiàn)，除了從自然界提取抗生素，很快人工合成抗生素開始出現(xiàn)，特別是70年代抗生素的問世達到頂峰，僅5年間就有52種抗生素問世?？股刂饾u在全球形成規(guī)模產(chǎn)業(yè)，并被廣泛應(yīng)用于諸多領(lǐng)域。
在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域，自青霉素發(fā)現(xiàn)并被應(yīng)用于臨床治療感染性疾病開始，隨著科技的發(fā)展，更多的抗生素很快被開發(fā)出來，成為臨床醫(yī)學(xué)中最為普遍的用藥種類之一。目前應(yīng)用于臨床的抗生素已達幾千種，在治療感染性疾病中發(fā)揮了重要作用，挽救了成千上萬名患者的生命。20世紀(jì)后半期抗生素在全球的風(fēng)靡程度，可以說只要是有抗生素生產(chǎn)的國家和地區(qū)，幾乎任何一個成年人都曾使用過抗生素來治療小到感冒發(fā)燒，大到肺炎、腎炎等各種疾病，同時抗生素從醫(yī)院走進家庭，成為家庭常備藥。除了醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域，抗生素也廣泛應(yīng)用于畜禽飼養(yǎng)業(yè)，基于治療、預(yù)防疾病和促進動物生長的目的，一些養(yǎng)殖戶對于抗生素的使用相當(dāng)隨意。據(jù)北京大學(xué)臨床藥理研究所肖永紅教授等專家調(diào)查推算，中國每年生產(chǎn)抗生素原料 21 萬噸，約有 9.7 萬噸抗生素用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)，占年總產(chǎn)量的 46.1%。
二、耐藥性增強與超級細菌出現(xiàn)
進入21世紀(jì)，隨著抗生素的品種和使用數(shù)量的不斷增多，抗感染藥物的臨床效果卻在不斷下降，突出表現(xiàn)為細菌耐藥性增強和耐多種抗生素的超級細菌出現(xiàn)。所謂細菌耐藥性，即根據(jù)達爾文的進化論，細菌經(jīng)過自然選擇的過程不斷變異和加強，產(chǎn)生對現(xiàn)有藥物的抵抗能力，使得抗生素藥物失去療效。2010年8月11日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表報告稱，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的超級細菌，這種細菌對幾乎所有抗生素都具有耐藥性，感染者死亡率很高[1]。超級細菌是對所有抗生素產(chǎn)生抗藥性的細菌的統(tǒng)稱，能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐漸讓人的肌肉壞死。這種病菌的可怕之處并不在于它對人的殺傷力，而是它對普通殺菌藥物——抗生素的抵抗能力，對這種病菌，人們目前幾乎無藥可用。
1920年，醫(yī)院感染的主要病原菌是鏈球菌。
1960年，產(chǎn)生了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）和耐青霉素的肺炎鏈球菌，取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。
1990年，耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”開始危及生命。
1992年，紅霉素遇到了“社區(qū)獲得型MRSA(CA— MRSA)”，治療無效。
2000年，出現(xiàn)綠膿桿菌，對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等８種抗生素的耐藥性達１００％；肺炎克雷伯氏菌，對西力欣、復(fù)達欣等１６種高檔抗生素的耐藥性高達５２％－１００％。
2010年，研究者發(fā)現(xiàn)攜有一個特殊基因的數(shù)種細菌具有超級抗藥性，可使細菌獲得超級抗藥性的基因名為ＮＤＭ－１。同年１０月巴西大規(guī)模暴發(fā)ＫＰＣ，超級病菌導(dǎo)致多名感染者喪生。
人類濫用和誤用抗生素使得細菌一再變異和加強，最終導(dǎo)致所有抗生素都無法治愈的超級細菌出現(xiàn)，一旦人類研究新抗生素的速度慢于耐藥細菌發(fā)展的速度，那人類就會陷入無藥可救的地步，令人遺憾的是，人類在前幾十年對抗生素的過度使用正使得新型抗生素的研發(fā)變得越來越困難，目前開發(fā)的新型抗生素均無法對抗最為危險類型的耐藥菌，在研發(fā)速度也比不上細菌變異的速度。2014年4月30日，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《抗菌素耐藥：全球監(jiān)測報告》指出，抗生素耐藥的嚴(yán)重威脅不再是未來的一種預(yù)測。在對全球114個國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，所有地區(qū)都存在抗生素耐藥問題。其中，血液感染（敗血癥）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等7種常見疾病，對抗生素的耐藥最為普遍。有鑒于此，世界衛(wèi)生組織指出：“如果沒有眾多利益攸關(guān)方的緊急協(xié)調(diào)行動，世界就會邁向后抗生素時代，多年來可治療的常見感染和輕微傷痛可再一次置人于死地”。
三、新時期對抗生素的理性制約
耐藥性可以在細菌間傳播，耐藥性細菌伴隨著人與物的國際交往又可在全球范圍內(nèi)傳播，因此，耐藥性問題已經(jīng)超越國界，迅速成為一個亟待解決的全球性問題。
世界衛(wèi)生組織將“細菌耐藥性”列為高度優(yōu)先解決的重要問題，并于2015年11月16日至22日發(fā)起世界首個提高抗生素認識周，活動主題為“慎重對待抗生素”，目標(biāo)是提高全球?qū)股啬退巻栴}的認識，并在公眾、衛(wèi)生工作者和政策制定者間鼓勵最佳實踐，從而避免抗生素耐藥的繼續(xù)發(fā)生和擴大，并通過一份包括抗生素耐藥性在內(nèi)的抗微生物藥物耐藥性全球行動計劃，確定了5項戰(zhàn)略目標(biāo)：1.提高對抗微生物藥物耐藥性的認識與理解；2.加強監(jiān)測和研究；3.降低感染發(fā)生率；4.優(yōu)化抗微生物藥物的使用；5.確保在應(yīng)對抗微生物藥物耐藥性方面進行可持續(xù)投資。世界衛(wèi)生組織的行動有利地推動了各國對于抗生素耐藥性問題的重視，諸多有利的措施共同發(fā)揮作用制約著抗生素的過度使用。
（1）規(guī)范用藥管理。世界衛(wèi)生組織新聞官員索耶指出，要實現(xiàn)正確、合理用藥，必須擁有完備的合理用藥措施和監(jiān)督體系，并對醫(yī)務(wù)人員進行合理用藥的培訓(xùn)和指導(dǎo)，此外還要設(shè)立藥物信息系統(tǒng)，以幫助患者正確地選擇藥物和治療方式。在推動合理用藥過程中，醫(yī)生扮演著極其重要的角色，如何從更專業(yè)的角度對患者進行用藥指導(dǎo)，很大程度上關(guān)系著整個社會的用藥安全。荷蘭的醫(yī)生受到國家藥品使用大綱的限制，超出大綱多開藥會受到罰款甚至被吊銷資格。所以荷蘭醫(yī)生用藥是出了名的“吝嗇”，對于一般頭疼腦熱的疾病，醫(yī)生的處方即是多喝水多休息。德國實行的是“醫(yī)藥分家”的管理體制，醫(yī)生不會從病人買藥中獲得紅利，“對癥下藥、節(jié)約開藥 ”是醫(yī)院和醫(yī)生不成文的規(guī)定。英國更是有明文規(guī)定，醫(yī)生不得給患有輕微耳道感染、咽喉痛、扁桃體發(fā)炎、感冒、咳嗽、鼻竇炎、支氣管炎的病人開具抗生素，取而代之的是建議患者加強休息或者服用止痛片。歐盟在2006年明令禁止在動物飼料中添加各種抗生素作為動物生長促進劑。
（2）加強科普宣傳。對于醫(yī)生亂開藥的指責(zé)，不少醫(yī)生辯解道：有很多患者點名要某種抗生素，并且潛意識里認為越貴的越能證明療效好。更有很多患者在沒有醫(yī)生處方的情況下去藥店購買抗生素，作為家庭常備藥品以備不時之需，或者在生病時繼續(xù)使用之前剩下的抗生素藥品。對此，醫(yī)生要給患者加強溝通，要讓患者明白抗生素不是萬能的，而且是不可以隨便使用的，特別是對于感冒、發(fā)燒、咳嗽這些小疾病不一定就是細菌引起的，并不全適用抗生素治療，而過多地使用抗生素會造成細菌耐藥性，為以后埋下隱患。對患者的教育需要醫(yī)生、醫(yī)藥企業(yè)和全社會的共同努力，來提高民眾對抗生素的正確認識。世界衛(wèi)生組織則建議將抗微生物藥物的使用及耐藥性問題納入學(xué)校課程還將促進從小就對該問題有更好的了解和認識。
（3）建立耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)。所謂細菌耐藥性監(jiān)測，主要是對耐藥性細菌的流行和發(fā)展趨勢進行監(jiān)測，重點是研究細菌耐藥性與所使用抗生素之間的關(guān)系，明確耐藥機制，為醫(yī)生用藥提供規(guī)范以及為新抗生素的研發(fā)提供線索。目前，世界上最大、最具綜合性的監(jiān)測系統(tǒng)是歐洲細菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS)，它主要負責(zé)收集歐洲各參與國耐藥性細菌流行的發(fā)生與發(fā)展數(shù)據(jù)，擁有800多個微生物實驗室和覆蓋31個國家的1300家醫(yī)院，其目的是通過標(biāo)準(zhǔn)化的實驗室操作，提高數(shù)據(jù)的可靠性和有效性，以有效收集和檢測耐藥性細菌的發(fā)生與發(fā)展情況[2]。
（4）研發(fā)新抗生素。據(jù)世界衛(wèi)生組織報告：人類和動物衛(wèi)生領(lǐng)域一個令全球關(guān)切的問題是，大多數(shù)制藥公司不再研發(fā)新抗生素。世界抗生素研發(fā)存在的問題在于投入成本大、風(fēng)險大、收益小。這主要是因為前幾十年人類把微生物界翻了個遍，同時抗生素的研發(fā)速度遠遠比不上細菌耐藥性產(chǎn)生速度，導(dǎo)致利潤大不如前，但為了生產(chǎn)能夠用于治療耐多藥感染的新藥物，必須進行研發(fā)。鑒于此，世界衛(wèi)生組織呼吁：國際社會必須鼓勵對新藥物、診斷工具、疫苗和替代干預(yù)措施進行可持續(xù)的投資。為激勵開發(fā)、生產(chǎn)和公平獲取可負擔(dān)的新藥物、診斷工具、疫苗和替代產(chǎn)品，可能需要使這些藥物與價格和銷售量脫鉤。美國、英國等國不斷研發(fā)能集中作用于病變體的靶向性抗生素，以減少用藥量和毒副作用。美國還采取了一系列的扶植和保護政策，比如“責(zé)任保護”專利延長和提高政府采購承諾，以使更多的企業(yè)和金融機構(gòu)敢于投入到抗生素的研發(fā)中來。
尾注：
[1]江海燕,朱慶平,錢萬強,陳濤.如何應(yīng)對”超級細菌”—我國細菌耐藥現(xiàn)狀分析及建議[J].科技導(dǎo)報,2012,30(02):11.
[2] Metz-Gercek S, Mittermayer H. The European surveillance activities EARSS and ESAC in the context of ABS International[J]. Wiener Klinische Wochenschrift, 2008, 120: 264-267
參考文獻：
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