近日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院李濤課題組與張學(xué)敏課題組合作發(fā)現(xiàn)cGAS新的調(diào)控因子G3BP1，并發(fā)現(xiàn)一種來自綠茶的天然小分子化合物EGCG可抑制cGAS激活。該研究于近日在線發(fā)表于《自然—免疫學(xué)》。
cGAS是一種核酸轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物中具有DNA感受器的功能，對宿主抵抗病毒感染至關(guān)重要。近年來相關(guān)研究表明，除了感受病毒入侵以外，cGAS的異常激活直接導(dǎo)致了一類自身免疫疾病的發(fā)生，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AGS綜合征等。
“cGAS的異常激活是許多重要疾病發(fā)病的直接原因，國際上許多大的制藥集團(tuán)和研究團(tuán)隊都在傾力尋找cGAS抑制劑。”李濤告訴《中國科學(xué)報》，團(tuán)隊決定從cGAS的調(diào)控機(jī)理研究入手，尋找控制cGAS激活的調(diào)控靶點(diǎn)，以期為抗病毒感染和相關(guān)疾病的治療提供新的方向。
研究人員首先利用質(zhì)譜技術(shù)鑒定到cGAS的重要調(diào)節(jié)因子G3BP1，并進(jìn)一步通過基因編輯等技術(shù)手段驗(yàn)證了該調(diào)節(jié)因子在cGAS介導(dǎo)的機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。深入的機(jī)制研究揭示G3BP1通過幫助cGAS形成多聚物從而保證了cGAS能夠高效地識別病毒DNA。
更重要的是，通過上述調(diào)控機(jī)理研究，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了EGCG可以高效地抑制cGAS激活。此外，研究者還利用自身免疫動物模型以及AGS病人的細(xì)胞驗(yàn)證了EGCG在體內(nèi)抑制cGAS的有效性。
該研究不但揭示了機(jī)體抗病毒感染的一個關(guān)鍵分子機(jī)制，還在國際上率先報道了第一個cGAS抑制劑，為一系列目前尚缺乏治療手段的自身免疫性疾病提供了治療策略選擇，實(shí)現(xiàn)了免疫學(xué)前沿領(lǐng)域的重要突破。
相關(guān)論文信息：DOI:10.1038/s41590-018-0262-4
