近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所微生物與酶工程科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基于蛋白質(zhì)大語言模型，開發(fā)出新型多功能抗菌肽從頭設(shè)計(jì)方法DLFea4AMPGen。該方法可高效篩選并生成具有多類生物活性的功能肽，在智能化抗菌肽設(shè)計(jì)與開發(fā)方面展現(xiàn)出巨大潛力。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然通訊（Nature Communications）》上。
抗菌肽是廣泛存在于動植物和微生物體內(nèi)的天然防御分子，能夠通過物理破壞細(xì)菌膜來規(guī)避現(xiàn)有耐藥機(jī)制，已成為應(yīng)對抗生素耐藥性威脅的重要候選藥物。然而，當(dāng)前抗菌肽的從頭設(shè)計(jì)策略仍存在設(shè)計(jì)成功率低、依賴大規(guī)模虛擬肽庫構(gòu)建等問題，嚴(yán)重制約其開發(fā)效率與應(yīng)用可行性。
研究人員基于其團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的蛋白質(zhì)大語言模型MP-TRANS，開發(fā)了系列活性肽的預(yù)測工具，實(shí)現(xiàn)通用蛋白質(zhì)表征向抗菌肽設(shè)計(jì)任務(wù)的高效遷移。通過進(jìn)一步引入SHAP可解釋性分析，定量評估每一殘基對抗菌、抗真菌及抗氧化活性的貢獻(xiàn)，識別出高貢獻(xiàn)特征片段，并通過重組構(gòu)建出候選肽序列子空間。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，篩選的16條肽中，有12條肽具備兩種及以上生物活性，其中候選肽D1在體內(nèi)外均表現(xiàn)出對多重耐藥菌的顯著抑制效果。該研究實(shí)現(xiàn)了“少樣本、高精度”的抗菌肽理性設(shè)計(jì)，彰顯了蛋白大語言模型與國產(chǎn)高性能計(jì)算在推動活性肽研究創(chuàng)新中的重要作用。
中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所博士研究生高翰、生物技術(shù)研究所關(guān)菲菲博士為論文共同第一作者，牧醫(yī)所羅會穎研究員、田健研究員、黃火清研究員為論文共同通訊作者。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、自然科學(xué)基金、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的資助，同時還得到了其他合作單位的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-64378-y
